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The molecular events during nongenotoxic carcinogenesis and their temporal order are poorly understood but thought to include long-lasting perturbations of gene expression. Here, we have investigated the temporal sequence of molecular and pathological perturbations at early stages of phenobarbital (PB) mediated liver tumor promotion in vivo. Molecular profiling (mRNA, microRNA [miRNA], DNA methylation, and proteins) of mouse liver during 13 weeks of PB treatment revealed progressive increases in hepatic expression of long noncoding RNAs and miRNAs originating from the Dlk1-Dio3 imprinted gene cluster, a locus that has recently been associated with stem cell pluripotency in mice and various neoplasms in humans. PB induction of the Dlk1-Dio3 cluster noncoding RNA (ncRNA) Meg3 was localized to glutamine synthetase-positive hypertrophic perivenous hepatocytes, sug- gesting a role for β-catenin signaling in the dysregulation of Dlk1-Dio3 ncRNAs. The carcinogenic relevance of Dlk1-Dio3 locus ncRNA induction was further supported by in vivo genetic dependence on constitutive androstane receptor and β-catenin pathways. Our data identify Dlk1-Dio3 ncRNAs as novel candidate early biomarkers for mouse liver tumor promotion and provide new opportunities for assessing the carcinogenic potential of novel compounds.
This thesis introduces the Integrated Emitter Turn-Off (IETO) Thyristor as a new high-power device. Known state-of-the-art research activities like the Dual GCT, the ETO thyristor and the ICT were presented and critically reviewed. A comparison with commercialized solutions identifies the pros and cons of each type of device family. Based on this analysis, the IETO structure is proposed, covering most benefits of each device class. In particular the combination of a MOS-assisted turn-off with a thyristor-based device allows a voltage-controlled MOS switching and the low on-state voltage of the thyristors. The following synthesis of an IETO device stands on a three-dimensional field of optimization spanned by electric, mechanical and thermal aspects. From an electric point of view, the lowest possible parasitic inductance and resistance within the commutation path are optimization criteria. The mechanical construction has to withstand the required contact pressure of multiple kilo Newtons. Finally, thermal borders limit the maximum average current of the device. FEM simulations covering these three aspects are performed for several design proposals. An IETO prototype is constructed and measurements on various test benches attest thermal, mechanical and electric performance. A local decoupling of the external driver stage and the presspack housing is presented by a cable connection. This separation enables a thermal and mechanical independence, which is advantageous in terms of vibrations and thermal cycles including increased reliability. The electric pulse performance of the prototype device is a factor of 3.1 above today''s solutions. In single-pulse measurements, a current up to 1600 A was successfully turned off at 115°C with an active silicon area of 823 mm². One reason for this increased turn-off capability is the extremely low-inductive construction. Additional functionality of the IETO thyristor like over-current self-protection and defined short-circuit failure state are successfully verified.
Security Awareness ist derzeit ein viel diskutiertes Thema. Es reicht nicht, einfach nur ein paar technische Systeme (z.B. Firewalls) zu installieren, um ein angemessenes Schutzniveau zu erzielen. Neben einer guten Organisation von IT Security ist es auch notwendig, den Mitarbeiter einzubinden. Der vielzitierte "Faktor Mensch" ist derjenige, der die Technik korrekt anwenden muss und der durch falsches Verhalten technische und organisatorische Schutzmaßnahmen aushebeln kann. Deshalb reicht es nicht aus, wenn sich der Mitarbeiter der Gefahren bewusst ("aware") ist, er muss auch dementsprechend "sicher" handeln.
Der Temperaturanstieg der vergangenen Jahrzehnte war in Gebirgsregionen besonders ausgeprägt. Sollte sich dieser Temperaturtrend im 21. Jahrhundert fortsetzen, dann dürf-ten sich auch die Häufigkeit und Intensität von Niederschlä-gen und Trockenperioden verändern, was die Waldwirtschaft vor grosse Herausforderungen stellen wird. Trockenheit ist ein entscheidender Faktor für die Waldökosysteme der inner-alpinen Täler, wo seit Jahren trockenheitsbedingtes Baum-sterben festgestellt wird. Der vorliegende Beitrag hat zum Ziel, die Sensitivität der verschiedenen Waldökosysteme ge-genüber Klimawandel und alternative, teilweise extreme Bewirtschaftungsvarianten in der Region Visp zu testen. Me-thodische Ansätze wie Monitoring, Feldexperimente und dy-namische Modellierung wurden kombiniert, und es wurden verschiedene Ökosystemleistungen berücksichtigt, so Holz-produktion, Schutz vor Naturgefahren, Kohlenstoffspeiche-rung und Aspekte der Biodiversität. Die Resultate deuten da-rauf hin, dass auf den Trockenstandorten der Tieflagen die einheimischen Baumarten an ihre physiologischen Grenzen stossen und längerfristig über alternative Baumarten nach-gedacht werden sollte. In den mittleren Lagen dürften Tro-ckenheit und Schadinsekten wie die Borkenkäfer die zukünf-tige Waldentwicklung steuern. In den Hochlagen hingegen werden sich die Wälder ausdehnen und besser wachsen als heute. Alle untersuchten Ökosystemleistungen werden ge-bietsweise starken Veränderungen unterworfen sein. Die dis-kutierten Bewirtschaftungsvarianten scheinen dazu geeignet, die Wasserverfügbarkeit der Bestände, hauptsächlich in tief-eren Lagen, zu erhöhen und dadurch die Widerstandskraft der Bäume gegenüber Trockenperioden vorübergehend zu stärken. Es ist aber davon ausgehen, dass nur verhältnismäs-sig starke Eingriffe wesentliche Effekte erzielen können. Die Verknüpfung von Umweltmonitoring, Feldexperimenten und Modellierung unter Miteinbezug von Ökosystemleistungen ist vielversprechend, da sie eine differenzierte Abschätzung des zukünftigen Landschaftswandels und seiner Effekte auf die Waldleistungen ermöglicht.
Die Hochgradientenmagnetseparation (HGMS) ist eine Methode zur Aufreinigung von biopharmazeutischen Produkten. Mit dieser Methode lässt sich in nur einem Schritt eine Fest/Fest/Flüssig-Trennung erzielen, was zu einer erheblichen Zeit- und Kostenersparnis im Downstreaming führt. Dennoch steht ihr industrieller Einsatz noch aus, was u. a. am Mangel an Analysenmethoden liegt, um die HGMS quantifizierbar zu machen. Gerade in der Pharmaproduktion werden Prozesse gebraucht, die gemäß den einschlägigen Vorschriften (cGMP) validiert und deren verfahrenstechnische Anlagenteile qualifiziert werden können. Die Schwierigkeit ist die Messung der magnetischen Mikrosorbentien in der Suspension, in der auch Zellen oder Zelltrümmer vorliegen. Im Rahmen eines Forschungsprojektes im „Zentralen Innovationsprogramm Mittelstand“ des BMWi wurden verschiedene Analysenmethoden untersucht. Die Durchflusszytometrie ermöglicht eine Charakterisierung von Partikeln und eine simultane quantitative Messung. Durch die multiparametrige Messung kann zwischen Zellen, Zelltrümmern und Magnetpartikeln unterschieden werden. Die At-line-Einbindung des Durchflusszytometers ist durch den Einsatz einer externen Pumpe möglich. Über eine automatisierte Messwertanalyse kann der HGMS-Prozess mittels der Durchflusszytometrie gesteuert werden.
With its need for high SNR and short acquisition times, Cardiac MRI (CMR) is an intriguing target application for ultrahigh field MRI. Due to the sheer size of the upper torso, however, the known RF issues of 7T MRI are also most prominent in CMR. Recent years brought substantial progress but the full potential of the ultrahigh field for CMR is yet to be exploited. Parallel transmission (pTx) is a promising approach in this context and several groups have already reported B1 shimming for 7T CMR. In such a static pTx application amplitudes and phases of all Tx channels are adjusted individually but otherwise imaging techniques established in current clinical practice 1.5 T and 3 T are applied. More advanced forms of pTx as spatially selective excitation (SSE) using Transmit SENSE promise additional benefits like faster imaging with reduced fields of view or improved SAR control. SSE requires the full dynamic capabilities of pTx, however, and for the majority of today's implemented pTx hardware the internal synchronization of the Tx array does not easily permit external triggering as needed for CMR. Here we report a software solution to this problem and demonstrate the feasibility of CINE CMR at 7 T using a Tx array.