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Ein Drittel der Mitarbeiter der Saint-Gobain Glass Deutschland
GmbH hat drei Jahre lang regelmäßig seinen Rücken trainiert.
Mit Erfolg, wie eine abschließende Evaluation in Zusammenarbeit
mit der FH Aachen zeigt. Die Fehltage der Trainingsteilnehmer
sind enorm zurückgegangen, während die untrainierten Kollegen
weiterhin unter Rückenbeschwerden leiden.
NVS123 is a poorly water-soluble protease 56 inhibitor in clinical development. Data from in vitro hepatocyte studies suggested that NVS123 is mainly metabolized by CYP3A4. As a consequence of limited solubility, NVS123 therapeutic plasma exposures could not be achieved even with high doses and optimized formulations. One approach to overcome NVS123 developability issues was to increase plasma exposure by coadministrating it with an inhibitor of CYP3A4 such as ritonavir. A clinical boost effect was predicted by using physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling. However, initial boost predictions lacked sufficient confidence because a key parameter, fraction of drug metabolized by CYP3A4 (ƒₘCYP3A4), could not be estimated with accuracy on account of disconnects between in vitro and in vivo preclinical data. To accurately estimate ƒₘCYP3A4 in human, an in vivo boost effect study was conducted using CYP3A4-humanized mouse model which showed a 33- to 56-fold exposure boost effect. Using a top-down approach, human ƒₘCYP3A4 for NVS123 was estimated to be very high and included in the human PBPK modeling to support subsequent clinical study design. The combined use of the in vivo boost study in CYP3A4-humanized mouse model mice along with PBPK modeling accurately predicted the clinical outcome and identified a significant NVS123 exposure boost (∼42-fold increase) with ritonavir.
Breast cancer resistance protein (BCRP) is expressed in various tissues, such as the gut, liver, kidney and blood brain barrier (BBB), where it mediates the unidirectional transport of substrates to the apical/luminal side of polarized cells. Thereby BCRP acts as an efflux pump, mediating the elimination or restricting the entry of endogenous compounds or xenobiotics into tissues and it plays important roles in drug disposition, efficacy and safety. Bcrp knockout mice (Bcrp−/−) have been used widely to study the role of this transporter in limiting intestinal absorption and brain penetration of substrate compounds. Here we describe the first generation and characterization of a mouse line humanized for BCRP (hBCRP), in which the mouse coding sequence from the start to stop codon was replaced with the corresponding human genomic region, such that the human transporter is expressed under control of the murine Bcrp promoter. We demonstrate robust human and loss of mouse BCRP/Bcrp mRNA and protein expression in the hBCRP mice and the absence of major compensatory changes in the expression of other genes involved in drug metabolism and disposition. Pharmacokinetic and brain distribution studies with several BCRP probe substrates confirmed the functional activity of the human transporter in these mice. Furthermore, we provide practical examples for the use of hBCRP mice to study drug-drug interactions (DDIs). The hBCRP mouse is a promising model to study the in vivo role of human BCRP in limiting absorption and BBB penetration of substrate compounds and to investigate clinically relevant DDIs involving BCRP.
Mice that have been genetically humanized for proteins involved in drug metabolism and toxicity and mice engrafted with human hepatocytes are emerging and promising in vivo models for an improved prediction of the pharmacokinetic, drug–drug interaction and safety characteristics of compounds in humans. The specific advantages and disadvantages of these models should be carefully considered when using them for studies in drug discovery and development. Here, an overview on the corresponding genetically humanized and chimeric liver humanized mouse models described to date is provided and illustrated with examples of their utility in drug metabolism and toxicity studies. We compare the strength and weaknesses of the two different approaches, give guidance for the selection of the appropriate model for various applications and discuss future trends and perspectives.
IoT von der Stange
(2016)
Schienenverkehrssysteme stehen in zunehmendem Wettbewerb, sowohl untereinander als auch mit anderen Verkehrsträgern. Als wichtiger Aspekt zur Steigerung der Kosteneffizienz wird die Digitalisierung des Betriebs und der Fahrzeuge betrachtet. Über eine Prognose der Ausfallwahrscheinlichkeit bzw. Restlebensdauer von Subsystemen können mittels Digitalisierung die Instandhaltungskosten gesenkt werden. Die geringen Fehlerraten im System Bahn machen die Nutzung besonderer Simulationstechniken notwendig. In diesem Beitrag wird gezeigt, wie sich die Subsystemverfügbarkeit aus den beobachteten Fehlerraten der Teilfunktionen vorhersagen lässt.
This work presents a methodology for automated
damage-sensitive feature extraction and anomaly
detection under multivariate operational variability
for in-flight assessment of wings. The
method uses a passive excitation approach, i. e.
without the need for artificial actuation. The
modal system properties (natural frequencies and
damping ratios) are used as damage-sensitive
features. Special emphasis is placed on the use
of Fiber Bragg Grating (FBG) sensing technology
and the consideration of Operational and
Environmental Variability (OEV). Measurements
from a wind tunnel investigation with a composite
cantilever equipped with FBG and piezoelectric
sensors are used to successfully detect an impact
damage. In addition, the feasibility of damage
localisation and severity estimation is evaluated
based on the coupling found between damageand
OEV-induced feature changes.
Der Beitrag fokussiert die Frage nach dem Stand des durch die Bologna-Reform angestoßenen Kulturwandels im Hinblick auf Kompetenzorientierung am Beispiel der Technischen Universität Hamburg (TUHH). An der TUHH wird bereits seit einigen Jahren daran gearbeitet, die Lehre grundlegend neu auszurichten. Hierfür setzt das hochschuldidaktische "Zentrum für Lehre und Lernen" (ZLL) verschiedene Maßnahmen ein, wie z.B. eine finanzielle und didaktische Unterstützung von Lehrenden bei der Umstellung ihrer Veranstaltungen, Weiterqualifizierungsangebote und Informationsmaterial. Die Maßnahmen ebenso wie die innovierten Veranstaltungen werden von Lehrenden und Studierenden gut evaluiert. Nach dem Ansatz des Constructive Alignments lässt sich jedoch davon ausgehen, dass der Bereich der Prüfungen für eine Einschätzung des Status Quo der Kompetenzorientierung besonders relevant ist. Dieser wird deshalb anhand der beiden Kriterien Prüfungsformate und Schwierigkeitsstufen von Prüfungsaufgaben näher beleuchtet, die eng mit der Kompetenzorientierung zusammen hängen. Ergebnisse hierzu aus einer universitätsweiten Datenbank zur Studienorganisation sowie aus einer Online-Umfrage unter Studierenden weisen darauf hin, dass das Prüfungsformat "Klausur" nach wie vor am stärksten verbreitet ist; zugleich sind die Studierenden nach einer Selbsteinschätzung in Prüfungen vorrangig mit Aufgaben auf den Taxonomieniveaus "Wiedergeben" und "Anwenden" konfrontiert. Dies lässt sich als Hinweis darauf interpretieren, dass es im Hinblick auf eine Kompetenzorientierung in den Prüfungen noch weiteren Veränderungsbedarf gibt.
The potential of SMART climbing robot combined with a weatherproof cabin for rotor blade maintenance
(2016)
[⁶⁸Ga(DOTATATE)] has demonstrated its clinical usefulness. Both Fe³⁺ and Cu²⁺, potential contaminants in Gallium-68 generator eluent, substantially reduce the radiochemical (RC) yield of [⁶⁸Ga(DOTATATE)] if the metal/ligand ratio of 1:1 is exceeded. A variety of compounds were examined for their potential ability to reduce this effect. Most had no effect on RC yield. However, addition of phosphate diminished the influence of Fe³⁺ by likely forming an insoluble iron salt. Addition of ascorbic acid reduced Cu²⁺ and Fe³⁺ to Cu⁺ and Fe²⁺ respectively, both of which have limited impact on RC yields. At low ligand amounts (5 nmol DOTATATE), the addition of 30 nmol phosphate (0.19 mM) increased the tolerance of Fe3⁺ from 4 nmol to 10 nmol (0.06 mM), while the addition of ascorbic acid allowed high RC yields (>95%) in the presence of 40 nmol Fe³⁺ (0.25 mM) and 100 nmol Cu²⁺ (0.63 mM). The effect of ascorbic acid was highly pH-dependant, and gave optimal results at pH 3.