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Mice that have been genetically humanized for proteins involved in drug metabolism and toxicity and mice engrafted with human hepatocytes are emerging and promising in vivo models for an improved prediction of the pharmacokinetic, drug–drug interaction and safety characteristics of compounds in humans. The specific advantages and disadvantages of these models should be carefully considered when using them for studies in drug discovery and development. Here, an overview on the corresponding genetically humanized and chimeric liver humanized mouse models described to date is provided and illustrated with examples of their utility in drug metabolism and toxicity studies. We compare the strength and weaknesses of the two different approaches, give guidance for the selection of the appropriate model for various applications and discuss future trends and perspectives.
Breast cancer resistance protein (BCRP) is expressed in various tissues, such as the gut, liver, kidney and blood brain barrier (BBB), where it mediates the unidirectional transport of substrates to the apical/luminal side of polarized cells. Thereby BCRP acts as an efflux pump, mediating the elimination or restricting the entry of endogenous compounds or xenobiotics into tissues and it plays important roles in drug disposition, efficacy and safety. Bcrp knockout mice (Bcrp−/−) have been used widely to study the role of this transporter in limiting intestinal absorption and brain penetration of substrate compounds. Here we describe the first generation and characterization of a mouse line humanized for BCRP (hBCRP), in which the mouse coding sequence from the start to stop codon was replaced with the corresponding human genomic region, such that the human transporter is expressed under control of the murine Bcrp promoter. We demonstrate robust human and loss of mouse BCRP/Bcrp mRNA and protein expression in the hBCRP mice and the absence of major compensatory changes in the expression of other genes involved in drug metabolism and disposition. Pharmacokinetic and brain distribution studies with several BCRP probe substrates confirmed the functional activity of the human transporter in these mice. Furthermore, we provide practical examples for the use of hBCRP mice to study drug-drug interactions (DDIs). The hBCRP mouse is a promising model to study the in vivo role of human BCRP in limiting absorption and BBB penetration of substrate compounds and to investigate clinically relevant DDIs involving BCRP.
NVS123 is a poorly water-soluble protease 56 inhibitor in clinical development. Data from in vitro hepatocyte studies suggested that NVS123 is mainly metabolized by CYP3A4. As a consequence of limited solubility, NVS123 therapeutic plasma exposures could not be achieved even with high doses and optimized formulations. One approach to overcome NVS123 developability issues was to increase plasma exposure by coadministrating it with an inhibitor of CYP3A4 such as ritonavir. A clinical boost effect was predicted by using physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling. However, initial boost predictions lacked sufficient confidence because a key parameter, fraction of drug metabolized by CYP3A4 (ƒₘCYP3A4), could not be estimated with accuracy on account of disconnects between in vitro and in vivo preclinical data. To accurately estimate ƒₘCYP3A4 in human, an in vivo boost effect study was conducted using CYP3A4-humanized mouse model which showed a 33- to 56-fold exposure boost effect. Using a top-down approach, human ƒₘCYP3A4 for NVS123 was estimated to be very high and included in the human PBPK modeling to support subsequent clinical study design. The combined use of the in vivo boost study in CYP3A4-humanized mouse model mice along with PBPK modeling accurately predicted the clinical outcome and identified a significant NVS123 exposure boost (∼42-fold increase) with ritonavir.
Divided government is often thought of as causing legislative deadlock. I investigate the link between divided government and economic reforms using a novel data set on welfare reforms in US states between 1978 and 2010. Panel data regressions show that, under divided government, a US state is around 25% more likely to adopt a welfare reform than under unified government. Several robustness checks confirm this counter-intuitive finding. Case study evidence suggests an explanation based on policy competition between governor, senate, and house.
Die Entscheidung in der Rechtssache Bohez /Wiertz bot dem EuGH Gelegenheit, zur Abgrenzung der Anwendungsbereiche von Brüssel I-(jetzt: Brüssel Ia-) und Brüssel IIa-VO Stellung zu nehmen. Den Ausgangspunkt bildete dabei ein familienrechtlicher Sachverhalt, nämlich die zwangsweise Durchsetzung des Umgangsrechts eines Vaters im Hinblick auf seine beiden Kinder. Auf den ersten Blick lag daher eine Anwendung der auf Verfahren betreffend die elterliche Verantwortung bezogenen Brüssel IIa-VO nahe. Andererseits schien auch eine Argumentation denkbar, wonach es sich bei dem zu vollstreckenden Anspruch auf Zahlung des Zwangsgeldes um eine Geldforderung handele, deren Vollstreckung nach der Brüssel I-VO zu erfolgen habe.
Was vordergründig die Ermittlung des einschlägigen EU-Rechtsaktes betraf, erwies sich bei genauerer Betrachtung als Bestimmung der dogmatischen Rechtsnatur des Zwangsgeldes.
Mit der Verabschiedung der Europäischen Güterrechtsverordnung für Ehegatten und eingetragene Partner hat der Unionsgesetzgeber die Vereinheitlichung des Kollisionsrechts in Europa weiter vorangetrieben. Zentraler Baustein beider Rechtsakte ist die Parteiautonomie, die mit Blick auf Eheleute an bewährte Traditionen anknüpft, für Lebenspartner aber eine echte Neuerung bringt.
In der EU richtet sich das auf unterhaltsrechtliche Sachverhalte mit grenzüberschreitendem Bezug anwendbare Recht seit dem 18. Juni 2011 nach dem Haager Protokoll über das auf Unterhaltspflichten anwendbare Recht vom 23. November 2007 („HUP“). Dieser Rechtsakt, der EU-weit anwendbar ist, hat das Haager Unterhaltsübereinkommen von 1973 („HUÜ“) ersetzt und das Unterhaltskollisionsrecht in der EU auf eine neue, einheitliche Grundlage gestellt. Bei den Vorschriften des HUP handelt es sich um sog. lois universelles, die unabhängig davon gelten, welche Staatsangehörigkeit die unterhaltsberechtigte bzw. die unterhaltsverpflichtete Person haben. Zu beachten ist aber, dass die Bundesrepublik Deutschland ebenso wie die Türkei, die Schweiz, Japan und Albanien das HUÜ ratifiziert hatten. Für die Nicht-EU-Staaten besteht aber keine Bindung an die Vorschriften des HUP, so dass sich im Verhältnis zu ihnen die Frage stellt, ob das HUÜ weiterhin Anwendung finden kann. Die Problematik ist gerade im Hinblick auf die erweiterten Rechtswahlmöglichkeiten des HUP von erheblicher praktischer Relevanz.
Zehn Jahre nach Erlass des „Grünbuchs zu den Kollisionsnormen im Güterrecht“ vom 17.7.2006 hat der Rat der Europäischen Union am 24.6.2016 die EU-Ehegüterrechts-(„EuGüVO“) sowie die EU-Partnerschaftsverordnung („EuPartVO“) erlassen. Damit wird das europäische Güterkollisionsrecht fü rca. 16 Millionen „internationaler Paare“ in der EU auf eine neue, einheitliche Grundlage gestellt. Anders als ursprünglich geplant, handelt es sich bei beiden Verordnungen nicht um gesamteuropäische Rechtsakte, da die für Art. 81 Abs. 3 AEUV erforderliche Einstimmigkeit unter den Mitgliedstaaten letztlich nicht erreicht werden konnte. Das Scheitern der ersten Verordnungsvorschläge aus dem Jahr 2011 war dabei dem Umstand geschuldet, dass rechtspolitisch von Anfang an eine Verknüpfung beider Regelungsmaterien gewollt war. Mit Blick auf die Einführung einheitlicher güterrechtlicher Regelungen für eingetragene Partnerschaften war aber nicht nur das „Ob“ und „Wie“ etwaiger Rechtswahlmöglichkeiten heftig umstritten. Insbesondere diejenigen Mitgliedstaaten, die dem Rechtsinstitut der eingetragenen Lebenspartnerschaft kritisch gegenüberstehen, sahen in der Einführung einheitlicher Kollisionsnormen die Gefahr einer zwangsweisen Durchsetzung dieses Rechtsinstituts „durch die Hintertür“. Vor diesem Hintergrund erwies sich – ebenso wie schon bei der Rom III-VO – das Verfahren zur verstärkten Zusammenarbeit(Art. 20 EUV i.V.m. Art. 326 ff. AEUV) als probates Mittel, um den Integrationsprozess im Bereich des europäischen Kollisionsrechts voranzutreiben. Achtzehn Mitgliedstaaten nehmen an dieser Verstärkten Zusammenarbeit teil.
Die Studiengangentwicklung ist ein komplexer Prozess, in dem strukturelle Vorgaben beachtet, viele unterschiedliche Akteure/-innen einbezogen und nicht zuletzt angemessene didaktische Lösungen zum Erreichen der angestrebten Lernergebnisse gefunden werden müssen. Der vorliegende Text nimmt besonders den letzten Punkt in den Blick: Er zeigt, wie Studiengangentwicklung zu einem Thema der (Hochschul-)Didaktik geworden ist und wie sich der didaktische Ansatz von struktur- und prozessorientierten Ansätzen unterscheidet, aber auch, wie er mit diesen zusammenhängt. An einem Beispiel aus dem Wirtschaftsingenieurwesen wird veranschaulicht, was didaktische Studiengangentwicklung in der Praxis ausmacht und wie eine konkrete Implementierung verlaufen kann. Auf dieser Grundlage wird abschließend ein erweitertes Modell der didaktischen Studiengangentwicklung vorgeschlagen.
Im Mai 2012 fand in Hamburg erstmals das „Junge Forum Hochschul- und Mediendidaktik“ statt, im Juni 2013 folgte in Potsdam die zweite Auflage als „Junges Forum Medien und Hochschulentwicklung“. 2014 wurde das dritte „Forum“ in Dresden und 2015 das vierte in Düsseldorf ausgerichtet. Das fünfte Forum wird 2016 an der Technischen Universität Darmstadt stattfinden. Initiiert und organisiert wird die Veranstaltung stets von jungen Praktikerinnen und Praktikern sowie Forscherinnen und Forschern mit dem Ziel, dem ‚Nachwuchs‘ in diesem Bereich ein Austauschforum zu geben. Der vorliegende Artikel stellt die konzeptionellen Überlegungen vor, die hinter diesen Treffen stehen. Er zeigt im Rückgriff auf Netzwerktheorie und aktuelle Diskussionen um Professionalisierung und Third Space, wieso für dieses Format ein aktueller Bedarf besteht, und begründet dann im Rückgriff auf didaktische Konzepte auch die methodische Gestaltung der Veranstaltungen. Unsere These: Das kooperative Lernen in Netzwerken ist ein wichtiger Baustein für die Professionalisierung des hochschul- und mediendidaktischen Nachwuchses.
Vergabe öffentlicher Aufträge kann von der Zahlung eines Mindestlohns abhängig gemacht werden
(2016)
Wirksamkeit einer OT-Mitgliedschaft im Arbeitgeberverband – Anforderungen an die Verbandssatzung
(2016)
Die bereits mit Koalitionsvertrag vom 16.12.2013 in Aussicht genommene Neuregulierung der Leiharbeit steht nunmehr kurz bevor. Nach diversen Korrekturen des ursprünglichen Referentenentwurfes des Bundesministeriums für Arbeit und Soziales liegt seit dem 20.7.2016 der endgültige Entwurf des Gesetzes zur Änderung des Arbeitnehmerüberlassungsgesetzes und anderer Gesetze vor (AÜG-E). Die Änderungen sollen zum 1.1.2017 in Kraft treten. Von größeren Änderungen des Gesetzesentwurfs wird allgemein nicht mehr ausgegangen. Für die betriebliche Praxis sollte dies Anlass sein, sich bereits jetzt mit den sich abzeichnenden wichtigsten Neuerungen vertraut zu machen und diese entsprechend umzusetzen, um nachteilige Konsequenzen zu vermeiden.
Das Bundeskabinett hat sich am 14.9.2016 mit der sog. Flexi-Rente befasst und eine sog. Formulierungshilfe verabschiedet, der ein aus den Regierungsfraktionen des Bundestages einzubringender entsprechender Gesetzesentwurf zur „Flexibilisierung des Übergangs vom Erwerbsleben in den Ruhestand und zur Stärkung von Prävention und Rehabilitation im Erwerbsleben (Flexirentengesetz)“ folgen soll. Eine entsprechende Vorabfassung des Gesetzesentwurfs liegt bereits vor (BT-Drucks. 18/9787). Mit der Flexi-Rente sollen im Wesentlichen zwei Ziele erreicht werden: Das flexible Arbeiten bis zum Erreichen der Regelaltersgrenze soll gefördert und das Weiterarbeiten über die Regelaltersgrenze hinaus attraktiver gemacht werden. Hierfür ist eine Reihe von gesetzlichen Änderungen geplant, insbesondere im SGB VI und SGB III. Teile des Gesetzes sollen schon zum 1.1.2017 in Kraft treten. Grund genug, sich bereits jetzt einen ersten Überblick über die geplanten Neuerungen zu verschaffen.
Kaum ein anderer Begriff hält so viele Varianten und Facetten bereit wie die Arbeitszeit. Für die betriebliche Praxis stellt sich dabei regelmäßig die Frage, was überhaupt zur Arbeitszeit gehört, entsprechend als solche zu vergüten ist und welche Optionen bei der Gestaltung der Arbeitsverträge bestehen. Der folgende Praxisleitfaden gibt einen Überblick über die aktuelle Rechtslage und enthält zugleich Hinweise für die Vertragsgestaltung. Die hierzu insbesondere in den letzten Jahren ergangenen zahlreichen aktuellen Gerichtsentscheidungen werden besonders berücksichtigt.
Der Gesetzgeber hat kürzlich eine Änderung des Rechts der AGB beschlossen. Diese hat für Arbeitgeber zur Folge, dass sie ihre Muster-Arbeitsverträge anpassen müssen, wenn sie andernfalls drohende wirtschaftliche Nachteile vermeiden wollen. Mit Wirkung zum 1.10.2016 hat der Gesetzgeber § 309 Nr. 13 BGB neu gefasst. Nach der bisherigen Fassung waren vorformulierte Vertragsbedingungen unwirksam, die Anzeigen oder Erklärungen gegenüber dem Vertragspartner an „eine strengere Form als die Schriftform“ banden. Seit dem 1.10.2016 sind vorformulierte Vertragsbedingungen unwirksam, die derartige Anzeigen oder Erklärungen an „eine strengere Form als die Textform“ binden. Diese gesetzliche Neuregelung wirkt sich maßgeblich auf die Gestaltung von Arbeitsverträgen aus. Dies betrifft insbesondere die in Arbeitsverträgen gebräuchlichen Ausschlussfristen.
Nach jahrelangem Ringen haben sich die zuständigen Institutionen der EU auf ein einheitliches Datenschutzgesetz, die Datenschutz-Grundverordnung (DS-GV), geeinigt. Diese ist am 25.5.2016 in Kraft getreten und wird nach einer zweijährigen Übergangszeit am 25.5.2018 für alle EU-Mitgliedstaaten unmittelbar verbindlich. Verstöße hiergegen können erhebliche Sanktionen nach sich ziehen. Es drohen Bußgelder von bis zu 20 Mio. € oder bis zu 4 % des gruppenweiten Jahresumsatzes – je nachdem, welcher Betrag höher ist. Die betriebliche Praxis tut also gut daran, sich rechtzeitig mit den neuen Anforderungen zu befassen und diese umzusetzen. Dieser Beitrag gibt einen ersten Überblick über die sich aus der DS-GV ergebenden Konsequenzen für die betriebliche Praxis im Allgemeinen sowie im Hinblick auf die Datenverarbeitung im Beschäftigungskontext im Besonderen.
Elektromobilität ist das Thema der Zukunft. Schon jetzt hat es sich die Bundesregierung zur Aufgabe gemacht, hierzulande bis 2030 den Absatz von Elektroautos kontinuierlich auf sechs Mio. Fahrzeuge zu steigern. Und auch die Nachfrage nach Elektrofahrrädern steigt zunehmend. Vor allem der derzeit durch den Gesetzgeber gewährte Umweltbonus sowie weitere steuerliche Anreize machen den Einsatz von Elektroautos und -fahrrädern als Dienstfahrzeuge auch für Arbeitgeber zunehmend attraktiv. Will der Arbeitgeber seinen Arbeitnehmern Elektrofahrzeuge überlassen, stellt sich die Frage nach der Gestaltung der entsprechenden Überlassungsverträge. Der nachfolgende Beitrag gibt hierzu einen Überblick und beinhaltet Formulierungshilfen für die Vertragsgestaltung.
Given the strong increase in regulatory requirements for business processes the management of business process compliance becomes a more and more regarded field in IS research. Several methods have been developed to support compliance checking of conceptual models. However, their focus on distinct modeling languages and mostly linear (i.e., predecessor-successor related) compliance rules may hinder widespread adoption and application in practice. Furthermore, hardly any of them has been evaluated in a real-world setting. We address this issue by applying a generic pattern matching approach for conceptual models to business process compliance checking in the financial sector. It consists of a model query language, a search algorithm and a corresponding modelling tool prototype. It is (1) applicable for all graph-based conceptual modeling languages and (2) for different kinds of compliance rules. Furthermore, based on an applicability check, we (3) evaluate the approach in a financial industry project setting against its relevance for decision support of audit and compliance management tasks.
The stimulation and dominance of potentially harmful phytoplankton taxa at a given locale and time are determined by local environmental conditions as well as by transport to or from neighboring regions. The present study investigated the occurrence of common harmful algal bloom (HAB) taxa within the Southern California Bight, using cross-correlation functions to determine potential dependencies between HAB taxa and environmental factors, and potential links to algal transport via local hydrography and currents. A simulation study, in which Lagrangian particles were released, was used to assess travel times due to advection by prevailing ocean currents in the bight. Our results indicate that transport of some taxa may be an important mechanism for the expansion of their distributions into other regions, which was supported by mean travel times derived from our simulation study and other literature on ocean currents in the Southern California Bight. In other cases, however, phytoplankton dynamics were rather linked to local environmental conditions, including coastal upwelling events. Overall, our study shows that complex current patterns in the Southern California Bight may contribute significantly to the formation and expansion of HABs in addition to local environmental factors determining the spatiotemporal dynamics of phytoplankton blooms.
We investigate the suitability of selected measures of complexity based on recurrence quantification analysis and recurrence networks for an identification of pre-seizure states in multi-day, multi-channel, invasive electroencephalographic recordings from five epilepsy patients. We employ several statistical techniques to avoid spurious findings due to various influencing factors and due to multiple comparisons and observe precursory structures in three patients. Our findings indicate a high congruence among measures in identifying seizure precursors and emphasize the current notion of seizure generation in large-scale epileptic networks. A final judgment of the suitability for field studies, however, requires evaluation on a larger database.
Ein Drittel der Mitarbeiter der Saint-Gobain Glass Deutschland
GmbH hat drei Jahre lang regelmäßig seinen Rücken trainiert.
Mit Erfolg, wie eine abschließende Evaluation in Zusammenarbeit
mit der FH Aachen zeigt. Die Fehltage der Trainingsteilnehmer
sind enorm zurückgegangen, während die untrainierten Kollegen
weiterhin unter Rückenbeschwerden leiden.
The Monte Carlo code FLUKA is used to simulate the production of a number of positron emitting radionuclides, ¹⁸F, ¹³N, ⁹⁴Tc, ⁴⁴Sc, ⁶⁸Ga, ⁸⁶Y, ⁸⁹Zr, ⁵²Mn, ⁶¹Cu and ⁵⁵Co, on a small medical cyclotron with a proton beam energy of 13 MeV. Experimental data collected at the TR13 cyclotron at TRIUMF agree within a factor of 0.6 ± 0.4 with the directly simulated data, except for the production of ⁵⁵Co, where the simulation underestimates the experiment by a factor of 3.4 ± 0.4. The experimental data also agree within a factor of 0.8 ± 0.6 with the convolution of simulated proton fluence and cross sections from literature. Overall, this confirms the applicability of FLUKA to simulate radionuclide production at 13 MeV proton beam energy.
[⁶⁸Ga(DOTATATE)] has demonstrated its clinical usefulness. Both Fe³⁺ and Cu²⁺, potential contaminants in Gallium-68 generator eluent, substantially reduce the radiochemical (RC) yield of [⁶⁸Ga(DOTATATE)] if the metal/ligand ratio of 1:1 is exceeded. A variety of compounds were examined for their potential ability to reduce this effect. Most had no effect on RC yield. However, addition of phosphate diminished the influence of Fe³⁺ by likely forming an insoluble iron salt. Addition of ascorbic acid reduced Cu²⁺ and Fe³⁺ to Cu⁺ and Fe²⁺ respectively, both of which have limited impact on RC yields. At low ligand amounts (5 nmol DOTATATE), the addition of 30 nmol phosphate (0.19 mM) increased the tolerance of Fe3⁺ from 4 nmol to 10 nmol (0.06 mM), while the addition of ascorbic acid allowed high RC yields (>95%) in the presence of 40 nmol Fe³⁺ (0.25 mM) and 100 nmol Cu²⁺ (0.63 mM). The effect of ascorbic acid was highly pH-dependant, and gave optimal results at pH 3.
Der Beitrag fokussiert die Frage nach dem Stand des durch die Bologna-Reform angestoßenen Kulturwandels im Hinblick auf Kompetenzorientierung am Beispiel der Technischen Universität Hamburg (TUHH). An der TUHH wird bereits seit einigen Jahren daran gearbeitet, die Lehre grundlegend neu auszurichten. Hierfür setzt das hochschuldidaktische "Zentrum für Lehre und Lernen" (ZLL) verschiedene Maßnahmen ein, wie z.B. eine finanzielle und didaktische Unterstützung von Lehrenden bei der Umstellung ihrer Veranstaltungen, Weiterqualifizierungsangebote und Informationsmaterial. Die Maßnahmen ebenso wie die innovierten Veranstaltungen werden von Lehrenden und Studierenden gut evaluiert. Nach dem Ansatz des Constructive Alignments lässt sich jedoch davon ausgehen, dass der Bereich der Prüfungen für eine Einschätzung des Status Quo der Kompetenzorientierung besonders relevant ist. Dieser wird deshalb anhand der beiden Kriterien Prüfungsformate und Schwierigkeitsstufen von Prüfungsaufgaben näher beleuchtet, die eng mit der Kompetenzorientierung zusammen hängen. Ergebnisse hierzu aus einer universitätsweiten Datenbank zur Studienorganisation sowie aus einer Online-Umfrage unter Studierenden weisen darauf hin, dass das Prüfungsformat "Klausur" nach wie vor am stärksten verbreitet ist; zugleich sind die Studierenden nach einer Selbsteinschätzung in Prüfungen vorrangig mit Aufgaben auf den Taxonomieniveaus "Wiedergeben" und "Anwenden" konfrontiert. Dies lässt sich als Hinweis darauf interpretieren, dass es im Hinblick auf eine Kompetenzorientierung in den Prüfungen noch weiteren Veränderungsbedarf gibt.